פריצת דרך מדעית: הפכו תאי עור לתאי שריר לב במטרה לתקן לב פגוע

חוקרים ורופאים מרמב"ם ומהטכניון הפכו לראשונה תאי עור של מטופלים לתאי שריר לב במטרה לתקן לב פגוע. פריצת הדרך נעשתה ע"י פרופ' ליאור גפשטיין, קרדיולוג מצנתר ברמב"ם וחוקר בפקולטה לרפואה של הטכניון. פרופסור רפי ביאר, מנהל רמב"ם: מדובר בגילוי שעשוי לשנות את פני הקרדיולוגיה בפרט והרפואה בכלל

חוקרים ורופאים מרמב"ם ומהטכניון הצליחו לראשונה לקחת תאי עור מחולי לב ולתכנת אותם מחדש לכדי תאי שריר לב חדשים ובריאים, שביכולתם להשתלב ברקמת לב קיימת. כך מפרסם היום כתב העת המדעי European Heart Journal. לדברי עורכו, פרופסור תומס לישר, פריצת הדרך פותחת אפשרות עתידית לטיפול בחולי לב באמצעות hiPSCs – תאי גזע אנושיים מושריים פלוריפונטיים [תאים בעלי פוטנציאל להתמיין לכל תא בגוף].

החוקרים, פרופסור ליאור גפשטיין, מרמב"ם ומהטכניון, והדוקטורנטית לימור צבי-דאנטסיס מהפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט ועמיתיהם, אומרים כי מאחר שמקורם של התאים המתוכנתים-מחדש במטופל עצמו, תימנע דחייתם על ידי המערכת החיסונית, שבמקרים אחרים מתייחסת לתאים מושתלים כאל 'גורם זר'. עם זאת, החוקרים מזהירים כי נותרו מספר רב של משוכות שיש לצלוח לפני שיהיה אפשר לבחון שימוש בהשתלת תאים אלו כטיפול אפשרי בחולי לב והתהליך האמור ידרוש לפחות חמש עד עשר שנים לפני תחילת ניסויים קליניים אפשריים.

התפתחויות מהשנים האחרונות בביולוגיה של תאי גזע ובהנדסת רקמות מאפשרות לחוקרים לשקול דרכים לשימור ותיקון שריר לב באמצעות תאים חדשים, אולם אחת הבעיות העיקריות היא המחסור במקורות להפקת תאי שריר לב אנושי, וכן בעיית הדחייה על ידי מערכת החיסון. מחקרים מהשנים האחרונות הראו שניתן לתכנת מחדש תאים בוגרים במעבדה לשם יצירת תאי גזע מושריים ותאי גזע אלו עשויים להתמיין לתאי לב. עם זאת, עדיין לא הוכח כי ניתן ליצור באופן דומה תאי גזע מושריים מחולים מבוגרים עם מחלת לב מתקדמת.

"מה שחדש במחקר שלנו הוא שהראינו כי אפשר לקחת תאי עור מחולים מבוגרים הסובלים מכשל לב מתקדם, ולהפוך אותם לתאי לב פועמים, בריאים וצעירים, השייכים לחולה עצמו, בצלוחית מעבדה", הדגיש פרופסור גפשטיין. "תאים אלה הם המקבילה למצב תאי הלב שלו כשהוא נולד."

החוקרים לקחו תאי עור משני גברים הסובלים מאי-ספיקת לב, ותכנתו את התאים באמצעות החדרת שלושה גנים או "פקטורי שיעתוק. קוקטייל-תיכנות זה, חשוב לציין, לא כלל את פקטור-השיעתוק המכונה c-Myc, אשר שימש בעבר ליצירת תאי גזע אך ידוע כגן הגורם לסרטן.

"אחד המכשולים בשימוש קליני ב- hiPSCs בבני אדם הוא הסכנה שהתפתחות התאים תצא משליטה והם יהפכו לגידול," מסביר פרופסור גפשטיין. "סכנה זו נובעת מכמה גורמים, ביניהם הפקטור האונקוגני c-Myc, והאינטגרציה האקראית לתוך ה-DNA של הווירוס המשמש להעברת פקטורי-השעתוק – תהליך הידוע כ'אונקוגנזיס החדרתי' (insertional oncogenesis)".

החוקרים השתמשו גם באסטרטגיה חליפית, הכוללת וירוס המעביר מידע של תיכנות-מחדש לתוך גרעין התא, אבל ניתן להסירו בהמשך אחר כך כדי למנוע אונקוגנזיס החדרתי.

במהלך המחקר, החוקרים גרמו להתמיינות תאי הגזע המושריים של החולים ליצירת רקמת לב פועמת במעבדה.. איפיון של תאי הלב הנוצרים הראה שתאים אלו לא שונים משמעותית בתכונותיהם מתאים שהתקבלו במורה דומה מנבדקים בריאים וצעירים.

בהמשך, בחנו החוקרים את יכולת של רקמת הלב שנוצרה להשתלב בתוך רקמת לב קיימת. לשם כך גדלו החוקרים את תאי הלב הנוצרים ביחד עם רקמות לב קיימות. תוך 24-48 שעות, הרקמות פעמו יחד. "הרקמה התנהגה כמו רקמת לב מיקרוסקופית, העשויה מכאלף תאים בכל אזור-פעימה," אמר פרופסור גפשטיין.

לבסוף, הרקמה החדשה הושתלה בלבבות של חולדות בריאות, והחוקרים גילו כי הרקמה המושתלת החלה ליצור קשרים עם תאי הרקמה המארחת.

"במחקר הזה הראינו לראשונה כי אפשר ליצור hiPSCs מרקמות של חולי לב – המייצגים את קהל היעד לאסטרטגיות עתידיות של טיפול תאי באמצעות התאים הללו – ו'לשכנע' אותם להתמיין לתאי שריר לב המסוגלים להשתלב ברקמת לב 'מארחת'," אמר פרופסור גפשטיין. "אנו מקווים כי תאי לב שמקורם בתאי הגזע המושריים האנושיים לא יידחו בעקבות השתלתם באותם חולים שמהם הם נלקחו. האם כך יקרה? שאלה זו עומדת במוקד מחקרים רבים בעולם. אחד המכשולים במחקר בנושא זה, בשלב הנוכחי, הוא שאנחנו יכולים רק להשתיל תאים אנושיים בחיות, ולכן עלינו להזריק לחיות תרופות המדכאות את מערכת החיסון כדי שגופן לא ידחה את התאים."

כדי לתרגם את התוצאות הללו לכדי טיפול קליני בחולי לב נחוץ עוד מחקר רב. "ישנם מספר רב של מכשולים בדרך לתרגום הקליני," אמר פרופסור גפשטיין, "ביניהם: הגדלה כמותית של מספר התאים, לכמות שתהיה רלוונטית מבחינה קלינית; פיתוח אסטרטגיות השתלה שיגבירו את הפוטנציאל של התאים המושתלים לשרוד, להתפתח, להשתלב ולהתחדש; פיתוח הליכים בטוחים שיבטלו את הסיכונים להתפתחות סרטן או בעיות עם קצב הלב; המשך הבדיקות בחיות; ומימון תעשייתי נרחב, מאחר שמדובר במיזם יקר מאוד. אני משער שיידרשו לפחות חמש עד עשר שנים עד לניסויים קליניים, אם נוכל להתגבר על הקשיים האמורים."

פרופסור גפשטיין ועמיתיו ימשיכו לחקור כמה מהתחומים האלה, לרבות הערכה של השימוש בתאי גזע מושריים לצורך בריפוי תאי והנדסת רקמות לתיקון לב פגוע במודלים של לב כושל בחיות, חקירת הפרעות לב תורשתיות, ופיתוח ובדיקה של תרופות.

עורך כתב העת European Heart Journal, פרופסור תומס לישר, שהוא פרופסור ויו"ר בית החולים האוניברסיטאי ציריך ומנהל המחקר הקרדיו-וסקולרי במכון לפיזיולוגיה באוניברסיטת ציריך, שוויץ, אמר כי "כתב העת גאה לפרסם את המחקר המלהיב הזה, הפותח דלת לגישה חדשה ברפואה רגנרטיבית."

פרופסור ליאור גפשטיין הוא פרופסור לרפואה (קרדיולוגיה) ופיזיולוגיה במעבדת המחקר ע"ש סוניס לאלקטרו-פיזיולוגיה של הלב ולרפואה רגנרטיבית בפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט בטכניון ובמרכז הרפואי רמב"ם.